苏敏仪1,2, 刘慧思3, 林海霞3, 王任小1,2
收稿日期:
2019-07-01
修回日期:
2019-08-06
录用日期:
2019-09-03
发布日期:
2019-09-03
通讯作者:
王任小, 林海霞
E-mail:wangrx@mail.sioc.ac.cn;haixialin@staff.shu.edu.cn
基金资助:
Minyi Su1,2, Huisi Liu3, Haixia Lin3, Renxiao Wang1,2
Received:
2019-07-01
Revised:
2019-08-06
Accepted:
2019-09-03
Published:
2019-09-03
Supported by:
摘要: 越来越多的研究表明:药物分子与靶标分子的结合动力学性质与其在体内的药效有很强的相关性。因此,以改善结合动力学性质为导向的分子设计为药物研发提供了新的思路。本工作的研究目标在于得出预测药物分子解离速率常数(koff)的通用型定量结构-动力学关系(QSKR)模型。我们从文献中收集了406个配体分子的解离速率常数实验值,采用分子模拟方法构建了所有配体与靶蛋白复合物的三维结构模型。然后基于蛋白-配体原子对描述符,采用随机森林算法来构建预测配体分子解离速率常数的QSKR模型。通过探索不同条件(如距离区间,划分区间宽度和特征选择标准)下产生的描述符集合对模型预测精度的影响,确定当采用距离阈值为15 Å、划分区间宽度为3 Å、特征选择方差水平为2时得到的QSKR模型为最优,在两个独立测试集上获得良好的预测精度(相关系数为0.62)。本工作对预测药物分子解离速率常数这一关键科学问题进行了有益的探索,可为后续研究提供思路。
MSC2000:
苏敏仪, 刘慧思, 林海霞, 王任小. 应用机器学习方法构建药物分子解离速率常数的预测模型[J]. 物理化学学报, 1907006.
Minyi Su, Huisi Liu, Haixia Lin, Renxiao Wang. Machine-Learning Model for Predicting the Rate Constant of Protein-Ligand Dissociation[J]. Acta Physico-Chimica Sinica, 1907006.
(1) Copeland, R. A.; Pompliano, D. L.; Meek, T. D. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 730. doi:10.1038/nrd2082 (2) Tummino, P. J.; Copeland, R. A. Biochemistry 2008, 47, 5481. doi:10.1021/bi8002023 (3) Schuetz, D. A.; Arnout de Witte, W. E.; Wong, Y. C.; Knasmueller, B.; Richter, L.; Kokh, D. B.; Sadiq, S. K.; Bosma, R.; Nederpelt, I.; Heitman, L. H.; et al. Drug Discov. Today 2017, 22, 896. doi:10.1016/j.drudis.2017.02.002 (4) Pan, A. C.; Borhani, D. W.; Dror, R. O.; Shaw, D. E. Drug Discov. Today 2013, 18, 667. doi:10.1016/j.drudis.2013.02.007 (5) Guo, D.; Mulder, K. T.; Ijzerman, A. P.; Heitman, L. H. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 1846. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.01897.x (6) Folmer, R. H. A. Drug Discov. Today 2018, 23, 12. doi:10.1016/j.drudis.2017.07.016 (7) Bruce, N. J.; Ganotra, G. K.; Kokh, D. B.; Sadiq, S. K.; Wade, R. C. Curr. Opin. Struct. Biol. 2018, 49, 1. doi:10.1016/j.sbi.2017.10.001 (8) Qu, S. J.; Huang, S. H.; Pan, X. C.; Yang, L.; Mei, H. J. Chem. Inf. Model. 2016, 56, 2061. doi:10.1021/acs.jcim.6b00326 (9) Ganotra, G. K.; Wade, R. C. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 1134. doi:10.1021/acsmedchemlett.8b00397 (10) Liu, Z. H; Li, Y.; Han, L.; Li, J.; Liu, J.; Zhao, Z. X.; Nie, W.; Liu, Y. C; Wang, R. X. Bioinformatics 2015, 31, 405. doi:10.1093/bioinformatics/btu626 (11) Li, W.; Godzik, A. Bioinformatics 2006, 22, 1658. doi:10.1093/bioinformatics/btl158 (12) Fu, L.; Niu, B.; Zhu, Z.; Wu, S.; Li, W. Bioinformatics 2012, 28, 3150. doi:10.1093/bioinformatics/bts565 (13) Royston, J. P. Appl. Stat. 1982, 31, 115. doi:10.2307/2347973 (14) Royston, J. P. Appl. Stat. 1982, 31, 176. doi:10.2307/2347986 (15) Rogers, D.; Hahn, M. J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 742. doi:10.1021/ci100050t (16) Bietz, S.; Urbaczek, S.; Schulz, B.; Rarey, M J. Cheminform. 2014, 6, 1. doi:10.1186/1758-2946-6-12 (17) Friesner, R. A.; Banks, J. L.; Murphy, R. B.; Halgren, T. A.; Klicic, J. J.; Mainz, D. T.; Repasky, M. P.; Knoll, E. H.; Shelley, M.; Perry, J. K.; et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 1739. doi:10.1021/jm0306430 (18) Halgren, T. A.; Murphy, R. B.; Friesner, R. A.; Beard, H. S.; Frye, L. L.; Pollard, W. T.; Banks, J. L J. Med. Chem. 2004, 47, 1750. doi:10.1021/jm030644s (19) Friesner, R. A.; Murphy, R. B.; Repasky, M. P.; Frye, L. L.; Greenwood, J. R.; Halgren, T. A.; Sanschagrin, P. C.; Mainz, D. T J. Med. Chem. 2006, 49, 6177. doi:10.1021/jm051256o (20) Qiu, D.; Shenkin, P. S.; Hollinger, F. P.; Still, W. C. J. Phys. Chem. A 1997, 101, 3005. doi:10.1021/jp961992r (21) Case, D. A.; Babin, V.; Berryman, J. T.; Betz, R. M.; Cai, Q.; Cerutti, D. S.; Cheatham, T. E., Ⅲ; Darden, T. A.; Duke, R. E.; Gohlke, H.; Goetz, A. W.; et al. AMBER 2014; University of California:San Francisco, CA, USA, 2014. (22) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; et al. Gaussian 09, Revision A.02; Gaussian, Inc.:Wallingford, CT, USA, 2016. (23) Cieplak, P.; Cornell, W. D.; Bayly, C.; Kollman, P. A. J. Comput. Chem. 1995, 16, 1357. doi:10.1002/jcc.540161106 (24) Maier, J. A.; Martinez, C.; Kasavajhala, K.; Wickstrom, L.; Hauser, K. E.; Simmerling, C. J. Chem. Theory Comput. 2015, 11, 3696. doi:10.1021/acs.jctc.5b00255 (25) Wang, J.; Wolf, R. M.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A.; Case, D. A J. Comput. Chem. 2004, 25, 1157. doi:10.1002/jcc.20035 (26) Jorgensen, W. L.; Chandrasekhar, J.; Madura, J. D.; Impey, R. W.; Klein, M. L. J. Chem. Phys. 1983, 79, 926. doi:10.1063/1.445869 (27) Ryckaert, J. P.; Ciccotti, G.; Berendsen, H. J. C. J. Chem. Phys. 1977, 23, 327. doi:10.1.1.399.6868 (28) Roe, D. R.; Cheatham, T. E., Ⅲ. J. Chem. Theory Comput. 2013, 9, 3084. doi:10.1021/ct400341p (29) Rudling, A.; Orro, A.; Carlsson, J. J. Chem. Inf. Model. 2018, 58, 350. doi:10.1021/acs.jcim.7b00520 (30) Ballester, P. J.; Schreyer, A.; Blundell, T. L. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 944. doi:10.1021/ci500091r (31) Pedregosa, F.; Varoquaux, G.; Gramfort, A.; Michel, V.; Thirion, B.; Grisel, O.; Blondel, M.; Prettenhofer, P.; Weiss, R.; Dubourg, V.; et al. J. Mach. Learn. Res. 2011, 12, 2825. (32) Kennard, R. W.; Stone, L. A. Technometrics 1969, 11, 137. doi:10.1080/00401706.1969.10490666 (33) Martin, T. M.; Harten, P.; Young, D. M.; Muratov, E. N.; Golbraikh, A.; Zhu, H.; Tropsha, A. J. Chem. Inf. Model. 2012, 52, 2570. doi:10.1021/ci300338w |
[1] | 李海霞, 王纪伟, 焦丽芳, 陶占良, 梁静. 碳包覆纳米SnSb合金作为高性能钠离子电池负极材料[J]. 物理化学学报, 0, (): 1904017 -0 . |
[2] | 邓静, 马涛, 常自伟, 赵伟静, 杨俊. 基于固体核磁共振方法的蛋白质组装体三维结构解析[J]. 物理化学学报, 0, (): 1905019 -0 . |
[3] | 肖雪珠, 曹小芳, 赵东波, 荣春英, 刘述斌. 运用概念密度泛函理论和信息论方法定量描述胺类分子的分子碱度[J]. 物理化学学报, 0, (): 1906034 -0 . |
[4] | 展金秀, 冯峰, 许敏, 姚立, 葛茂发. 纳米粒子与细胞相互作用的力学-化学偶联研究进展[J]. 物理化学学报, 0, (): 1905076 -0 . |
[5] | 魏珍, 李敏杰, 陆文聪. 应用于染料敏化太阳能电池的基于染料R6的含有不同吸电子基团的有机染料的理论研究[J]. 物理化学学报, 0, (): 1905084 -0 . |
[6] | 施俊杰, 胡子琦, 杨逸豪, 步宇翔, 施祖进. 内嵌金属碳氮化物团簇富勒烯的稳定性与生成机理[J]. 物理化学学报, 0, (): 1907077 -0 . |
[7] | 曹傲能. 蛋白质结构的“限域下最低能量结构片段”假说与蛋白质进化的“石器时代”[J]. 物理化学学报, 0, (): 1907002 -0 . |
[8] | 刘思睿, 权慧, 田昊, 周瑞, 杨立江, 高毅勤. 基于一维序列的三维染色质相分离:驱动力、过程与功能[J]. 物理化学学报, 0, (): 1907010 -0 . |
[9] | 黎建, 林聪, 林建华, 孙俊良. X射线晶体学结合电子晶体学在复杂无机晶体结构解析中的应用[J]. 物理化学学报, 0, (): 1907052 -0 . |
[10] | 刘子义, 夏苗仁, 柴之芳, 王东琪. 镎(IV)、镅(III)、锔(III)的AMBER力场参数化及评估[J]. 物理化学学报, 0, (): 1908035 -0 . |
[11] | 张长胜, 来鲁华. 生物分子液-液相分离的物理化学机制[J]. 物理化学学报, 0, (): 1907053 -0 . |
[12] | 陈洒, 商冉, 王炳武, 王哲明, 高松. 一个各向异性磁稀释杂化钙钛矿系列[CH3NH3][CoxZn1-x(HCOO)3][J]. 物理化学学报, 0, (): 1907012 -0 . |
[13] | 乔成芳, 吕磊, 许文风, 夏正强, 周春生, 陈三平, 高胜利. 三维无溶剂含能Ag-MOF的制备、热分解动力学及爆炸性能[J]. 物理化学学报, 0, (): 1905085 -0 . |
[14] | 孙汉涛, 廖建辉, 侯士敏. 基于吡嗪连接的石墨烯电极单分子场效应晶体管[J]. 物理化学学报, 0, (): 1906027 -0 . |
[15] | 陈帅,高峻峰,SRINIVASAN Bharathi M.,张永伟. 单层和双层二硫化钼化学气相沉积生长的动力学蒙特卡罗模拟研究[J]. 物理化学学报, 2019, 35(10): 1119 -1127 . |
|