五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接

doi:10.3866/PKU.WHXB201211151

物理化学学报 >> 2013, Vol. 29 >> Issue (02): 431-438.doi: 10.3866/PKU.WHXB201211151

五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接

康从民¹, 赵绪浩¹, 王新宇¹, 程家高², 吕英涛¹

1 青岛科技大学化工学院, 山东青岛 266042;
2. 华东理工大学药学院, 上海市化学生物学重点实验室, 上海 200237

收稿日期:2012-08-27 修回日期:2012-11-14 发布日期:2013-01-14
通讯作者: 吕英涛 E-mail:lvyingtao@qust.edu.cn
基金资助:
国家自然科学基金(21072111, 21172070, 21272131)和山东省自然科学基金(ZR2011BM015)资助项目

QSAR and Molecular Docking on Five-Membered Heterocyclopyrimidines as Thymidylate Synthase Inhibitors

KANG Cong-Min¹, ZHAO Xu-Hao¹, WANG Xin-Yu¹, CHENG Jia-Gao², LÜ Ying-Tao¹

1 College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, Shandong Province, P. R. China;
2 Shanghai Key Laboratory of Chemical Biology, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, P. R. China

Received:2012-08-27 Revised:2012-11-14 Published:2013-01-14
Supported by:
The project was supported by the National Natural Science Foundation of China (21072111, 21172070, 21272131) and Shandong Provincial Natural Science Foundation, China (ZR2011BM015).

摘要/Abstract

摘要：

用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)研究了38个五元杂环并嘧啶衍生物类胸苷酸合成酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR), 建立了相关预测模型. CoMFA和CoMSIA模型的交互验证相关系数q²分别为0.662和0.672、非交互验证相关系数R²分别为0.921和0.884、外部交互验证相关系数Q_ext²分别为0.85和0.81. 分子对接得到的结合模式与三维定量构效关系得到的结果一致. 结果表明这两种模型都具有良好的预测能力, 可应用于指导化合物的设计和结构修饰, 为进一步设计新型胸苷酸合成酶抑制剂提供了理论依据.

关键词: 五元芳杂环并嘧啶衍生物, 三维定量构效关系, 比较分子场分析法, 比较分子相似性指数分析法, 分子对接

Abstract:

The three-dimensional quantitative structure-activity relationships (3D-QSAR) were established for 38 five-membered heterocyclopyrimidine thymidylate synthase inhibitors by using comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative similarity indices analysis (CoMSIA) techniques. With the CoMFA model, the cross-validated value (q²) was 0.662, the non-cross-validated value (R²) was 0.921, and the external cross-validated value (Q_ext²) was 0.85. And with the CoMSIA model, the corresponding q², R², and Q_ext² values were 0.672, 0.884, and 0.81, respectively. The mode of action obtained by molecular docking was in agreement with the 3D-QSAR results. The results revealed that both models have good predictive capability to guide the design and structural modification of homologic compounds. Furthermore, these results also establish a base level for further research and development of new thymidylate synthase inhibitors.

Key words: Five-membered heterocyclopyrimidine derivative, Three dimensional quantitative structure-activity relationship, Comparative molecular field analysis, Comparative molecular similarity indices analysis, Molecular docking

MSC2000:

O641

康从民, 赵绪浩, 王新宇, 程家高, 吕英涛. 五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接[J]. 物理化学学报, 2013, 29(02): 431-438.

KANG Cong-Min, ZHAO Xu-Hao, WANG Xin-Yu, CHENG Jia-Gao, LÜ Ying-Tao. QSAR and Molecular Docking on Five-Membered Heterocyclopyrimidines as Thymidylate Synthase Inhibitors[J]. Acta Phys. -Chim. Sin., 2013, 29(02): 431-438.

参考文献

(1) Doan, L. T.; Martucci,W. E.; Vargo, M. A.; Atreya, C. E.;Anderson, K. S. Biochemistry 2007, 46, 8379. doi: 10.1021/bi700531r
(2) Hardy, L.W.; Finer-Moore, J. S.; Montfort,W. R.; Jones, M. O.;Santi, D. V.; Stroud, R. M. Science 1987, 235, 448. doi: 10.1126/science.3099389
(3) Gangjee, A.; Kurup, S.; Namjoshi, O. Curr. Pharm. Des. 2007,13, 609. doi: 10.2174/138161207780162827
(4) Gangjee, A.; Zaware, N.; Raghavan, S.; Ihnat, M.; Shenoy, S.;Kisliuk, R. L. J. Med. Chem. 2010, 53, 1563. doi: 10.1021/jm9011142
(5) Gangjee, A.; Jain, H. D.; Phan, J.; Lin, X.; Song, X. H.;McGuire, J. J.; Kisliuk, R. L. J. Med. Chem. 2006, 49, 1055.doi: 10.1021/jm058276a
(6) Gangjee, A.; Li,W.; Kisliuk, R. L.; Cody, V.; Pace, J.; Piraino,J.; Makin, J. J. Med. Chem. 2009, 52, 4892. doi: 10.1021/jm900490a
(7) Gangjee, A.; Li,W.; Yang, J.; Kisliuk, R. L. J. Med. Chem.2008, 51, 68. doi: 10.1021/jm701052u
(8) Costi, M.; Tondi, D.; Rinaldi, M.; Barlocco, D.; Pecorari, P.;Soragni, F.; Veturelli, A.; Stroud, R. M. Biochim. Biophys. Acta2002, 1587, 206. doi: 10.1016/S0925-4439(02)00083-2
(9) Zhang, Y.; Chen, Y. D.; You, Q. D.; Zou, L. Y.; Yang, Y. Acta Phys. -Chim. Sin. 2010, 26, 1676. [章媛, 陈亚东, 尤启冬,邹丽云, 杨燕. 物理化学学报, 2010, 26, 1676.] doi: 10.3866/PKU.WHXB20100645
(10) Duan, H. X.;Wang, R. G.; Zhang, J. J.; Dong, Y. H.; Liang, X.M.;Wu, J. P.;Wang, D. Q. Acta Phys. -Chim. Sin. 2010, 26,1065. [段红霞, 王瑞刚, 张建军, 董燕红, 梁晓梅, 吴景平,王道全. 物理化学学报, 2010, 26, 1065.] doi: 10.3866/PKU.WHXB20100435
(11) Kunal, R.; Thomas, L. J. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (8),2967. doi: 10.1016/j.bmc.2005.02.003
(12) Zhu, J.; Zhang,W. N.; Ji, H. T.; Zhou, Y. J.; Zhu, J.; Lü, J. G.Chinese Journal of Medicinal Chemistry 1999, 9 (4), 277.[朱杰, 张万年, 季海涛, 周有骏, 朱驹, 吕加国. 中国药物化学杂志, 1999, 9 (4), 277.]
(13) Ding, J. J.; Ding, X. Q.; Zhao, L. F.; Chen, J. S. Acta Phys. -Chim. Sin. 2003, 19, 1108. [丁俊杰, 丁晓琴, 赵立峰,陈冀胜. 物理化学学报, 2003, 19, 1108.] doi: 10.3866/PKU.WHXB20031203
(14) Xiao, J. F.; Guo, Z. R.; Guo, Y. S.; Chu, F. M.; Sun, P. Y. Acta Chim. Sin. 2005, 30 (8), 213. [肖景发, 郭宗儒, 郭彦伸, 褚凤鸣, 孙飘扬. 化学学报, 2005, 30 (8), 213.]
(15) Cramer, R. D.; Patterson, D. E.; Bunce, J. D. J. Am. Chem. Soc.1988, 110, 5959. doi: 10.1021/ja00226a005
(16) Klebe, G.; Abraham, U.; Mietzner, T. J. Med. Chem. 1994, 37,4130. doi: 10.1021/jm00050a010
(17) Wei, Z.; Zhang, H.; Cui,W.; Ji, M. J. Acta Phys. -Chim. Sin.2009, 25, 890. [魏卓, 张怀, 崔巍, 计明娟. 物理化学学报, 2009, 25, 890.] doi: 10.3866/PKU.WHXB20090409
(18) Wu, Y.;Wang, Y.; Zhang, A. Q.; Yu, H. X.;Wang, L. S. Chin. Sci. Bull. 2010, 55, 34. [邬旸, 王雍, 张爱茜, 于红霞, 王连生. 科学通报, 2010, 55, 34.]
(19) Kubinyi, H. Drug Discov. Today 1997, 11, 457.
(20) Kubinyi, H. Drug Discov. Today 1997, 12, 538.
(21) SYBYL Molecular Modeling Software; Tripos Inc.: St. Louis,MO, 2002.
(22) McIntosh, A. R.; Bookstein, F. L.; Haxby, J. V.; Grady, C. L.Neuroimage 1996, 3, 143. doi: 10.1006/nimg.1996.0016
(23) Wold, S.; Sjöström, M.; Eriksson, L. Chemom. Intell. Lab. Syst.2001, 58, 109. doi: 10.1016/S0169-7439(01)00155-1
(24) Cramer, R. D. Perspect Drug Discov. Des. 1993, 1, 269.
(25) Bush, B. L., Jr.; Nachbar, R. B. J. Comput. Aided Mol. Des.1993, 7, 587. doi: 10.1007/BF00124364
(26) Tropsha, A.; Golbraikh, A. J. Mol. Graph. Model. 2002, 20, 269.doi: 10.1016/S1093-3263(01)00123-1
(27) http://www.rcsb.org
(28) Phan, J.; Koli, S.; Minor,W.; Dunlap, R. B.; Berger, S. H.;Lebioda, L. Biochemistry 2001, 40, 1897. doi: 10.1021/bi002413i
(29) Pettersen, E. F.; Goddard, T. D.; Huang, C. C.; Couch, G. S.;Greenblatt, D. M.; Meng, E. C.; Ferrin, T. E. J. Comput. Chem.2004, 25, 1605.
(30) Lang, P. T.; Moustakas, D.; Brozell, S.; Carrascal, N.;Mukherjee, S.; Pegg, S.; Raha, K.; Shivakumar, D.; Rizzo, R.;Case, D.; Shoichet, B.; Kuntz, I. DOCK, Version 6.1; Universityof California, San Francisco, USA, 2006.
(31) Clark, M.; Cramer, R. D.; Jones, D. M.; Patterson, D. E.;Simeroth, P. E. Tetrahedron Comput. Method 1990, 3 (1), 47.doi: 10.1016/0898-5529(90)90120-W
(32) Wang, B. L.;Wang, J. G.; Ma, Y.; Li, Z. M.; Li, Y. H.;Wang, S.H. Acta Chim. Sin. 2006, 64 (13), 1373. [王宝雷, 王建国,马翼, 李正名, 李永红, 王素华. 化学学报, 2006, 64 (13),1373.]

[1]	邓迎春,柳青,黄强. 禽流感病毒HA蛋白与人受体的分子对接[J]. 物理化学学报, 2017, 33(3): 633 -641 .
[2]	邓玉玲,余璐,黄强. 人类蛋白激酶组的多靶点分子对接系统[J]. 物理化学学报, 2016, 32(9): 2355 -2363 .
[3]	徐诗文,林东强,姚善泾. 人血白蛋白结合位点Ⅱ的分子结合模式研究[J]. 物理化学学报, 2016, 32(7): 1819 -1828 .
[4]	林峰,付新梅,王超,蒋思宇,王景辉,张述伟,杨凌,李燕. 3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学[J]. 物理化学学报, 2016, 32(11): 2693 -2708 .
[5]	罗棋耀,王紫鋆,金宏威,刘振明,张亮仁. 分子对接打分修正及在内皮脂肪酶选择性抑制剂筛选中的应用[J]. 物理化学学报, 2016, 32(10): 2606 -2619 .
[6]	张淑贞,郑超,朱长进. 芳香噻嗪类衍生物作为选择性醛糖还原酶抑制剂的分子对接和基于受体的三维定量构效关系研究[J]. 物理化学学报, 2015, 31(12): 2395 -2404 .
[7]	刘海春,卢帅,冉挺,张艳敏,徐金星,熊潇,徐安阳,陆涛,陈亚东. 基于分子对接和QSAR方法预测B-Raf II型抑制剂活性[J]. 物理化学学报, 2015, 31(11): 2191 -2206 .
[8]	白姝, 周荣, 刘夫锋. 胰蛋白酶定向固定化亲和配基的理性设计[J]. 物理化学学报, 2013, 29(02): 439 -448 .
[9]	黄阳玉, 阳秀凤, 李昊田, 纪晓峰, 程洪礼, 赵蕴杰, 郭大川, 李林, 刘士勇. 蛋白质-RNA相互作用界面预测与设计[J]. 物理化学学报, 2012, 28(10): 2390 -2400 .
[10]	乔康, 曾凌晓, 金宏威, 刘振明, 张亮仁. 人类腺苷受体A₃亚型拮抗剂的构效关系分析[J]. 物理化学学报, 2012, 28(06): 1509 -1519 .
[11]	胡衍保, 彭静波, 顾硕, 裴剑锋, 邹忠梅. 复方心可舒治疗冠心病多靶点作用的分子对接[J]. 物理化学学报, 2012, 28(05): 1257 -1264 .
[12]	王存新, 常珊, 龚新奇, 杨峰, 李春华, 陈慰祖. 蛋白质-蛋白质分子对接中打分函数研究进展[J]. 物理化学学报, 2012, 28(04): 751 -758 .
[13]	申涛, 杜凤沛, 刘婷, 姚广伟, 吴峥, 方萌萌, 徐筱杰, 路慧哲, . 咪唑甘油磷酸酯脱水酶与含氮杂环磷酸酯类抑制剂作用方式的分子模拟[J]. 物理化学学报, 2011, 27(08): 1831 -1838 .
[14]	章媛, 陈亚东, 尤启冬, 邹丽云, 杨燕. 同源模建和分子对接研究HDAC1/HDAC8的选择性[J]. 物理化学学报, 2010, 26(06): 1676 -1686 .
[15]	郑春松, 徐筱杰, 刘献祥, 叶蕻芝. 精制透骨消痛颗粒防治骨性关节炎的计算机药理学[J]. 物理化学学报, 2010, 26(03): 775 -783 .

五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接

QSAR and Molecular Docking on Five-Membered Heterocyclopyrimidines as Thymidylate Synthase Inhibitors

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