Acta Physico-Chimica Sinica  2018, Vol. 34 Issue (2): 140-167   (4112 KB)    
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  • Received: May 29, 2017
  • Revised: June 28, 2017
  • Accepted: June 30, 2017
  • Published on Web: July 17, 2017
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    Author
    GONG Linji
    XIE Jiani
    ZHU Shuang
    GU Zhanjun
    ZHAO Yuliang
    Application of Multifunctional Nanomaterials in Tumor Radiosensitization
    GONG Linji1,3, XIE Jiani1,3, ZHU Shuang1, GU Zhanjun1,3,**, ZHAO Yuliang1,2,3,**    
    1 CAS Key Laboratory for Biomedical Effects of Nanomaterials and Nanosafety, Institute of High Energy Physics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, P. R. China;
    2 CAS Center for Excellence in Nanoscience, National Center for Nanoscience and Technology of China, Beijing 100190, P. R. China;
    3 University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, P. R. China
    Abstract: Radiation therapy kills tumor cells via focused high energy radiation, and has become one of the most common and effective clinical treatments for malignant tumors. However, some limitations restrict its clinical efficacy, including a requirement for elevated doses of radiation, side effects due to exposure of healthy tissue, and especially radioresistance of tumor cells. With the development of nanomedicine, multifunctional nanoradiosensitizers offer a new route to improve the efficiency of radiation therapy. In this paper, we summarize the main types of nanoradiosensitizers and their applications in radiation therapy, especially those that have currently entered clinical trials. We also summarize the main approaches to nanomaterials-based radiosensitization, and discuss the factors influencing their application. Finally, the challenges and prospects of multifunctional nanoradiosensitizers are presented.
    Key words: Radiation therapy     Nanoradiosensitizer     Radiosensitization mechanism     Nanomedicine    

    1 引言

    癌症在世界范围内已经成为人类健康的头号杀手,目前已知的在人类身上的癌症已经超过一百种。据国家癌症中心估计,2015年中国新发癌症病例约429.2万例,死亡病例281.4万例1。癌症已经成为严重威胁人类健康的重要因素之一,亟需大力加强癌症的基础研究并提高现有医疗水平来治愈癌症。

    目前,临床上癌症的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗。其中,放疗是最常见也是最有效的癌症治疗方法之一。它是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。自从伦琴在1895年发现X射线和居里夫人在1898年发现放射性镭,并将这些成果迅速用于医学领域后,放射医学得到了快速的发展。如今,放疗已是肿瘤临床标准疗法,近60%的肿瘤病人接受放疗2-8。放疗过程所使用的离子辐射之所以能被用来作为肿瘤的治疗手段,是因为它可以使肿瘤细胞产生DNA损伤并诱导细胞凋亡。辐射释放出的能量可直接离子化DNA分子或间接地与水作用生成活性氧物质(Reactive oxygen species,ROS)(如图 1所示),例如∙OH、∙H、H2O+、H3O+、∙O2,这些产物尤其是∙OH可以诱导细胞DNA损伤9,从而导致细胞凋亡。

    图 1 辐射与DNA的直接或间接相互作用12 Fig. 1 Direct and indirect actions of radiation with DNA12.

    近几十年来放疗得到了快速的发展,在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出,已经成为治疗大部分恶性肿瘤的标准选择。然而,放疗仍存在一些明显不足之处。例如,在正常组织能耐受的照射剂量范围内进行治疗,目前肿瘤的平均治愈率不到40% 10,可见放疗还有很大的提升空间。导致放疗疗效不佳甚至失败的最主要原因是肿瘤细胞的辐射抵抗性11和正常细胞的放疗毒副作用。目前认为影响肿瘤放射治疗效果的因素主要包括放射线的种类、照射剂量、肿瘤细胞类型、肿瘤细胞内氧含量、谷胱甘肽含量、放射损伤修复能力、细胞周期不同时相、再氧合、肿瘤放射治疗抵抗基因的表达等。因此,研究如何降低肿瘤细胞的辐射抵抗性、提高肿瘤细胞辐射敏感性,选择合适的照射剂量同时尽可能降低放射线对正常组织的辐射损伤和毒副作用,对于肿瘤放疗具有十分重要的科学意义和临床实用价值。

    纳米科学和技术在生物医学领域的深入发展,为肿瘤的诊断和治疗开辟了新的道路。具有良好生物相容性和安全性的多功能纳米材料在肿瘤放射治疗应用中已经受到广泛的关注并展现出了良好的潜力。将其作为放疗增敏剂或放疗增敏剂载体引入肿瘤放射治疗,有可能克服目前制约肿瘤放射治疗的诸多难题,为推动放射治疗的进一步发展提供了新机遇。因此,本文结合纳米材料在放疗增敏中的优势和潜能,概括了纳米放疗增敏剂的主要类型和目前已进入临床实验的一些实例,简述了多功能纳米放疗增敏剂在肿瘤放射治疗中的应用,并归纳了纳米材料增敏放疗的主要途径和影响因素。本文最后总结和展望了多功能纳米放疗增敏剂面临的挑战和发展前景。

    2 放疗增敏的机制与途径

    随着肿瘤分子生物学研究的发展和深入,针对以上提出的影响肿瘤放疗效果的因素,研究者们逐渐提出了一些通过物理、化学和生物的手段改变和调节肿瘤细胞放射敏感性的方法和途径,并试图从组织水平、细胞水平甚至分子生物学水平和基因水平来解释这些方法和途径是如何提高放疗敏感性并探究增敏机理。

    目前的研究主要从物理和生化方面探讨了放疗增敏的作用机制。

    2.1 物理角度

    在放射治疗过程中,DNA是主要的靶分子,离子辐射通常有两种方式损伤DNA:一是可直接离子化DNA分子,导致DNA单链或双链断裂及碱基、糖交联等多种类型的损伤;二是高能射线间接的与组织内的水发生反应生成自由基,与DNA结合,使靶分子DNA发生电子转移而被氧化,诱导细胞DNA损伤9,从而导致细胞受损或凋亡。通常情况下,细胞自身会修复受损的DNA分子,以恢复正常的生理功能。而且在还原剂谷胱甘肽(Glutathione,GSH)存在时,可经氢原子转移清除自由基,起到放射防护的作用,导致肿瘤细胞不能被杀死。如果有亲电子性增敏剂的存在,一方面可以从细胞靶分子DNA中夺取电子使其被氧化,阻止其再吸收电子而还原修复,导致细胞潜在性的化学致死损伤;另一方面还可以抑制细胞内GSH等巯基化合物,耗竭细胞内起防护作用的巯基而增敏,从而增加了细胞对射线的敏感性,提高放疗效果。

    2.2 生化角度

    从生化角度来讲,放疗增敏剂可以通过促进ROS的生成、调控细胞通路和细胞周期、改善细胞内源性乏氧状态、抑制DNA修复、抑制肿瘤血管生成、抑制自噬等方式来增强肿瘤细胞对辐射的敏感度。

    肿瘤微环境(例如瘤内氧含量)对肿瘤放疗效果有很重要的影响。肿瘤组织中存在10%-50%的乏氧细胞10。研究表明,细胞在有氧情况下受辐照的放射敏感性为缺氧时的3倍左右13-15,即杀灭乏氧细胞所需的辐射剂量要比足氧细胞高很多。这部分乏氧肿瘤细胞因其对射线不敏感、易对放射线产生抗拒而不易被杀死,造成肿瘤细胞的转移或复发,最终导致放疗失败。还有一些因素也会影响放疗效果,例如离子辐射过程中产生的ROS等自由基易被还原型谷胱甘肽清除,降低放疗的杀伤作用;受损细胞的潜在性致死损伤修复导致的效果下降,也是影响细胞放射敏感性的因素13;处于不同分裂周期时相的细胞对放射线的敏感性有很大的差异,其中M期和G2后期的细胞最敏感,而G1/S期细胞的放射抗拒性是G2/M期的三倍13, 15, 16;自噬具有保护细胞、降低细胞毒性和放疗损伤的作用。因此,生化角度是针对肿瘤微环境的特性,从生物还原作用、抑制损伤修复、内源性巯基的耗竭、调节细胞周期、细胞膜的辐射增敏、改变细胞的氧合状态、能量代谢的抑制、抑制自噬、诱导细胞凋亡、放射诱导的基因治疗等途径来达到增敏放疗的目的。

    3 多功能纳米材料为肿瘤放疗增敏提供了新机遇

    最近,纳米技术的飞速发展为肿瘤放疗增敏提供了新机遇,在肿瘤放射治疗中显示出了巨大的潜能4, 17-29

    一方面,一些多功能的纳米材料自身可以作为放疗敏感剂和辐射剂量增强剂,有效的提高病变部位放疗效果,从而克服健康组织的剂量耐受性约束,实现物理增敏。例如,高原子序数的纳米粒子对射线具有较高的吸收能力,将其引入肿瘤组织中并经过高能射线辐照,在颗粒吸收射线后发生多种作用(如光电效应、康普顿效应),释放出多种粒子如光电子、康普顿电子、俄歇电子24(图 2),与癌细胞内的有机分子或水反应生成大量自由基,进而达到提高放疗效果的目的。除了增强物理剂量外,含高原子序数金属元素的纳米材料也可在辐射诱导下发生生化反应,也可能与肿瘤杀伤有关,但其基本机理尚不成熟,仍待研究。

    图 2 X射线与含高原子系数元素纳米材料相互作用 Fig. 2 Interaction of X-rays with high-Z metal nanoparticles.

    另一方面,纳米粒子作为药物载体负载化疗药物、一氧化氮(NO)供体、基因药物等通过药物增敏放疗也已经成为生物医药领域的研究热点。纳米粒子的小尺寸、高比表面积和高活性赋予纳米给药系统较高的穿透生物膜屏障、组织器官选择性分布和缓释、控释等许多新的特性。由于增强的渗透与滞留效应(Enhanced permeability and retention effect,EPR)的存在,合适尺寸的纳米粒子可以被动地富集到肿瘤组织;通过共价键作用、静电吸附作用等方法在纳米粒子上负载相应的化疗药物、基因药物、抗体或者配基,可以进一步提高其对组织和细胞的靶向性,并利用负载的各类药物来调控细胞通路、细胞周期、抑制DNA修复能力、抑制肿瘤血管生成、改善肿瘤乏氧微环境,间接促进肿瘤细胞凋亡或者选择性杀伤乏氧肿瘤细胞,提高细胞放疗敏感性从而改善治疗效果。

    此外,还可以利用纳米粒子将物理增敏和药物增敏有机结合在一起。一些含高原子序数金属元素的纳米材料不仅可以通过光电相互作用促进细胞的损伤效果,还可以负载各种化疗、基因等药物,利用药物选择性杀伤乏氧细胞,调节细胞通路,提高细胞辐射敏感性;与此同时,可以实现化疗、热疗、光动力治疗、基因治疗与放疗的协同治疗,克服单一放疗的不足,实现优势互补,协同增效。

    由此可见,将纳米粒子作为放疗增敏剂引入肿瘤放射治疗,有可能克服目前制约放射治疗癌症的诸多难题,推动放射治疗的发展。

    4 多功能纳米放疗增敏剂的构筑与常见类型

    为了提高放疗的效果,可以利用放疗增敏剂来提高肿瘤细胞对辐射的敏感性,促进肿瘤细胞的杀伤作用。放疗增敏剂是指能够提高机体或细胞的放射敏感性、增强射线对肿瘤杀伤能力的物质。理想的放疗增敏剂不仅要能显著增加肿瘤细胞的放疗效果,还要求对正常健康组织无毒或毒性很小,甚至能对正常健康的组织起到放疗防护作用。具体来说,理想的放疗增敏剂应具备以下要求:首先,放疗增敏剂应具有良好的生物相容性和安全性,以保证增敏剂能进入肿瘤组织并对健康组织和正常细胞无毒或毒性作用很小;其次,放疗增敏剂应具有合适时长的生物半排期,以保证增敏剂和药物在体内的有效浓度;再者由于肿瘤区域的微环境与正常组织有所差异,需要增敏剂可以特异性、靶向性的增敏肿瘤细胞,特别是能够针对乏氧肿瘤细胞,而对正常细胞增敏作用小甚至无增敏作用;另外,对增敏剂更高的要求是不仅能发挥药效,还能排出体外或在体内代谢分解为对人体无副作用的物质。迄今为止,高效、低毒、价廉、已用于临床的放射增敏剂非常少,因此亟需投入更多的研究工作来发展性能优异的放疗增敏剂。

    种类丰富的多功能纳米材料为放疗增敏剂的发展提供了很好的机遇。下面对文献中用作放疗增敏剂的一些常见纳米材料进行总结,按照材料物理化学特性、增敏机制等方面对这些纳米材料进行简要分类,主要有以下几种。

    4.1 金、银、铂等贵金属纳米材料

    金很早就被认为是生物安全性良好的材料。金纳米颗粒由于具有毒性低、制备容易、尺寸和形貌可控、易于表面功能化、高化学稳定性和良好生物相容性等优点,在生物医学领域已有广泛应用30

    金拥有较高的原子序数(Z = 79)。金纳米材料放疗增敏的作用机制一般认为是金原子增加了组织或细胞与射线的反应截面,提高了对高能射线能量的有效沉积。这是因为X射线吸收系数μ与入射X射线能量E和原子系数Z的关系为:μ = ρZ4/(AE3),其中ρ为密度,A为原子质量,可见原子系数Z的变化会对吸收系数μ造成显著的变化,所以,含有高原子系数元素的材料具有更好的X射线能量衰减能力31。通常情况下,辐射光子可直接损伤细胞DNA或间接的与水作用产生自由基而破坏DNA;当有纳米金富集在肿瘤区域时,纳米金可以有效的吸收X射线能量,与辐射相互作用发射出光电子、俄歇电子、康普顿电子等二次电子,这些二次电子不仅可以直接与DNA作用,还可以与水等反应提高自由基的产量,进一步增加肿瘤细胞对辐射的敏感性,这一过程属于物理增敏机制。关于纳米金放疗增敏的研究论文和综述非常多,例如功能化修饰的纳米金增敏放疗的途径有促进ROS生成、调控细胞周期使肿瘤细胞处于放射敏感期、降低p53以及诱导细胞自噬和溶酶体功能紊乱,本文不再展开论述,感兴趣的读者可以参考相关的文献32-50

    除了研究较多的纳米金,纳米银和铂也具有增敏放疗的能力。东南大学顾宁课题组51-54发现10和20 μg/10μL的纳米银联合10 Gy放疗可以使神经胶质瘤小鼠的平均存活时间维持在近100天、寿命提高5倍,表明纳米银对神经胶质瘤具有良好的放疗增敏作用;另外,他们以胶质瘤细胞U251为模型,发现与相同剂量的纳米金相比,纳米银与兆伏级X射线联合作用时可造成更多的细胞凋亡,且细胞的自噬水平显著高于纳米金联合放疗组,这说明纳米银在胶质瘤放射增敏方面的性能优于纳米金;此外,他们还证实ROS在银纳米粒子诱导自噬和放疗增敏作用中起着至关重要的作用,并认为抑制纳米银在作为放射增敏剂使用时引起的保护性自噬可能是一个增强纳米银放射增敏效果的有效方案。另外,研究表明铂纳米粒子也具有放射增敏能力,例如Erika等55利用重离子加速器研究发现与无纳米材料的对照组相比放疗组铂纳米粒子引起了近2倍的致死性DNA损伤。

    4.2 含钆、铪、钽、钨、铋等重金属元素的纳米材料

    与金类似,钆(Gd)、铪(Hf)、钽(Ta)、钨(W)、铋(Bi)等具有放疗增敏的潜力也得到了研究者们的重点关注。钆、铪、钽、钨、铋都是原子系数较大的金属元素,有较大的X射线衰减能力(表 1),可以沉积高能射线的能量。这些金属元素单质通常具有活性的表面,容易与健康组织接触并造成损害,因此不宜直接作为放疗增敏剂,而是利用它们的化学性质相对更稳定的氧化物、硫化物、硒化物等化合物作为增敏剂。光电相互作用与纳米材料的原子序数的Z4-Z5成正比,使得这些含高原子序数金属元素的纳米材料与高能射线具有较强的相互作用,导致散射光子、光电子、俄歇电子的生成,继而产生ROS造成生物损伤56。即使是在高能光子的辐照下,高原子系数纳米材料也可以与一次或二次物质(电子)相互作用,在纳米材料的周围产生高效的剂量沉积效果。如果这些放疗增敏剂通过瘤内注射或者EPR效应靶向性的富集在肿瘤部位,由于二次电子的作用程有限,健康组织和肿瘤组织的差异性效果就凸显出来,从而起到了针对肿瘤组织放疗增敏的效果56

    表 1 部分重金属元素的X射线质量衰减系数 Table 1 X ray mass attenuation coefficients for some heavy elements.

    钆是医学应用中最著名的镧系元素,它最常见的价态是+3价。其在医学中应用最多的是核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)造影剂,这是由于+3价钆有7个未配对的电子和较低的电子弛豫57。常见的钆类造影剂有钆喷酸葡胺、钆特酸葡胺、钆贝葡胺等。除此之外,钆还具有放疗增敏的效果,例如正在临床实验中的分子药物莫特沙芬钆(Motexafin gadolinium(Ⅲ))57, 58。Olivier Tillement与其合作者8, 56, 57, 59-73发现了一系列钆基超小纳米放疗增敏剂,其中最具代表性的是AGuIX59, 65, 71, 74。AGuIX的粒径为(4 ± 1)nm (小于5 nm),表明它可以通过肾排泄;其分子量为(8.7 ± 0.3)kDa,平均化学组成为Gd10Si40C200N50O150Hx。实验表明AGuIX可以用于MRI成像和肿瘤放射治疗,并且其MRI对比效果优于FDA批准的商用钆基小分子MRI造影剂DOTAREM®75,这为影像指导的放疗提供了帮助。AGuIX含有的有机硅和DOTA组分使得它具有易于被进一步功能化修饰的特点,例如螯合放射性核素可以实现正电子发射断层成像(Positron emission tomography,PET)和单光子发射计算机断层成像(Single-photon emission computed tomography,SPECT)功能57。由于钆原子系数较高(Z = 64),对高能射线具有较高的沉积截面56。研究表明,AGuIX可以增敏放疗,即使是在较低的浓度下也可以与X射线和γ射线有较强的相互作用,可以通过EPR效应进入肿瘤部位,在被肾清除之前在肿瘤区域停留足够的时间。临床前动物实验表明AGuIX在多种肿瘤模型中都表现出了明显的放疗增敏效果,并且对老鼠和猴子无明显毒性56。目前,AGuIX已经在开展全脑放射治疗的临床实验,以进一步研究它对人体的副作用以及最佳剂量,评估AGuIX和放疗的联合作用。他们进一步发现了一种可以作为MRI对比剂和放疗增敏剂的超小、可肾代谢的SiGdNP纳米粒子,并在猕猴和胰腺癌荷瘤小鼠上进行了实验,发现SiGdNP可通过断裂DNA双链来显著提高肿瘤细胞杀伤效果8。SiGdNP与AGuIX结构相似,是由有机硅与Gd3+螯合的1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1, 4, 7, 10-四羧酸(DOTA)共价联接形成的稳定络合物。DOTA可以通过EPR效应富集在肿瘤中,并控制Gd3+在生理环境下的释放;而且SiGdNP非常小(水合粒径为(3.5 ± 1) nm),可以快速通过肾代谢清除,减少了不可预知的副作用;另外SiGdNP的存留期较长,在猴子体内的t1/2约为2.2 h,由此可见SiGdNP具有很强的临床转化前景。基于有机硅烷和金属离子Gd3+螯合这一体系的优点,他们又将Bi3+和Gd3+螯合在DOTA中,构筑了计算机断层扫描成像(Computed tomography,CT)和MRI双模式影像指导的超小(水合粒径为(4.5 ± 0.9) nm)放疗增敏剂SiBiGdNP72;SiBiGdNP同时螯合了高原子系数元素Bi和Gd,因而具有十分优异的辐射剂量增强效果。

    铪的原子序数为72,与钛、锆同族,化学性质不活泼。二氧化铪(HfO2)是一种具有宽带隙(Eg > 5 eV)和高介电常数(εr= 25)的陶瓷材料76-78,可用于放射性防护涂料、生物传感器以及X射线造影对比剂76, 78, 79。另外,HfO2具有高电子密度、难溶于水、难以发生氧化还原反应或发生电子转移的特点,在生物媒介中具有一定的化学惰性,表明HfO2不会有明显的毒性,减少了其潜在的生物安全性担忧问题21, 80。Jayaraman等76合成了三种尺寸小于10 nm的HfO2纳米颗粒(8.79,7.16,6.78 nm),将它们与3T3成纤维细胞系共孵育,结果表明即使HfO2纳米颗粒的质量浓度高达2500 μg/mL也没有发现明显的细胞毒性,而且小粒径的细胞毒性更低。法国Nanobiotix公司的研究人员21, 81-84发现了HfO2可以作为一种放疗增敏剂。HfO2纳米球水合粒径约为50 nm,表面功能化后(命名为NBTXR3)使其带负电荷,ζ-电位为−50 mV,可以确保其在生理环境pH 6-8范围内能稳定存在77。HfO2纳米颗粒进入肿瘤细胞后,在离子辐射的作用下,产生大量的电子,通过物理模式增敏放疗。临床前实验表明HfO2可以增加肿瘤细胞的杀伤并减轻对健康组织的副作用,从而提高放疗效果。他们也通过蒙特卡洛模拟的方法发现NBTXR3有十分明显的放疗剂量增强效果(增强效果与水相比提高了9倍)77, 80。目前NBTXR3已经进入临床实验Ⅱ/Ⅲ期,用于治疗人软组织肉瘤和头颈部肿瘤21, 81, 85, 86。惰性的HfO2进入细胞后可能易被细胞外泌而排出,导致细胞摄入减少,在这方面不如生物可降解材料87。因此,Chen等87以羟基磷灰石(HAp)作为主体材料,将Hf4+掺杂进羟基磷灰石中,组成可生物降解的纳米增敏剂Hf:HAp。羟基磷灰石是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机组分,其作为主体材料与生物组织的相容性好,而且研究证实羟基磷灰石可通过抑制DNA修复来提高肿瘤细胞的敏感性88;掺杂的Hf可以与γ射线相互作用释放出大量电子,与水反应产生ROS,导致癌细胞凋亡、肿瘤生长受到抑制。此外,Liu等89将Hf4+作为金属配体与中-四(4-羧基苯基)卟吩(TCPP)络合形成金属有机骨架纳米材料Hf-TCPP。其中TCPP可以作为光敏剂,Hf4+作为放疗增敏剂,在波长为661 nm的激光器和X射线的照射下,实现了光动力治疗和放疗的协同治疗。

    钽是一种无毒性、生物惰性的元素90, 91,具有较大的原子序数(Z = 73),可用作牙种植、骨科和外科手术材料,是“亲生物金属”,具有良好的生物相容性92。钽的X射线衰减能力与金相当90, 93, 94,许多研究都发现TaOx90, 91, 93-100和Ta2O5101, 102都可以用作CT成像造影剂。Park等103利用Ta较高的X射线吸收系数,将Ta包覆在NiTi纳米合金(一种医学中常用的血管支架)表面上,发现Ta包覆后的支架机械稳定性、放射不透性(Radiopacity)以及生物相容性都得到了提高。Brown等104首次发现在10 MV辐照下Ta2O5纳米颗粒对放射抵抗性较强的9L胶质肉瘤细胞显示出了剂量增强的效果,并认为该增强效果是由于光电效应和电子对效应产生的二次电子增加了辐射生物效应导致的,表明Ta2O5具有一定的放疗增敏效果。苏州大学刘庄课题组105利用一锅、无模板法合成了壳层空心纳米氧化钽(H-TaOx),它拥有较大的X射线衰减能力,自身可以通过康普顿散射和俄歇效应来增强放疗效果。聚乙二醇(PEG)修饰的H-TaOx的内腔和介孔壳可以有效的负载疏水性化疗药物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ来抑制DNA复制、转录和有丝分裂,进一步诱导肿瘤细胞周期停留在放疗敏感期,提高肿瘤细胞的放疗损伤效果,实现化疗协助的化疗-放疗协同治疗。另外,H-TaOx还可以负载Fe3+99mTc4+实现MRI和SPECT影像引导的精准放疗。肿瘤内由于局部毛细血管受压或缺乏血管形成而存在缺氧区,实体瘤中约占有10%-50%的乏氧细胞10,这些细胞对放射线和化疗药物有较强的耐受性,因此可通过改善肿瘤微环境中的氧含量来提高放疗敏感性。H-TaOx还可以通过腔内装载过氧化氢酶,经EPR效应富集于肿瘤部位,与肿瘤微环境中的H2O2反应可以有效改善肿瘤微环境的氧含量,克服乏氧肿瘤细胞的放疗耐受性,从而提高放疗敏感性实现良好的放疗效果106。肿瘤微环境中的H2O2含量以及作用距离毕竟有限,而且装载的过氧化氢酶进入体内后其化学稳定性易受机体酸碱度和温度等条件影响,不一定能保证高效发挥作用。为了进一步的改善肿瘤微环境的氧含量,他们利用全氟化碳(PFC)和PEG修饰TaOx纳米颗粒,将TaOx具有的X射线能量沉积能力和PFC的氧储存能力结合在一起,达到改善肿瘤组织的氧分压并提高放疗敏感性的目的107。其中,PFC具有良好的呼吸气体运载能力,对氧的溶解度约为水的20倍,是全血的2-3倍,可以作为良好的载氧体来提高肿瘤组织的氧分压,使乏氧细胞再氧合,降低乏氧细胞的比例,从而提高肿瘤对放疗和化疗的敏感性。由此可见,TaOx不仅自身可以作为低毒高效的放疗增敏剂和CT成像造影剂,还可以作为良好的功能基团载体用于负载药物来调控细胞周期和改善肿瘤乏氧环境,具有“多功能一体化”的鲜明优势,显露出了十分重要的生物医学应用前景。

    钨和铋元素的原子系数分别为74和83。钨和铋的化合物在医学中已有一些应用108, 109。例如,铋的一些化合物具有抗菌性能,可以用于治疗胃肠消化不良症;钨酸钠具有抗糖尿病的潜力109,钨合金用于放疗防护设备109,表明钨和铋元素的生理毒性风险较小。Hossain等110在50 kVp的放射源下,控制纳米粒子浓度为350 mg∙g−1,纳米铋的放射增敏作用比纳米金和纳米铂分别强1.25倍和1.29倍。由此得出结论:在同一纳米粒径、粒子浓度及作用部位时,铋纳米粒子相较金、铂纳米粒子拥有更强大的增敏效果。Yu等111发现LyP-1多肽修饰3.6 nm的超小半金属Bi纳米颗粒也表现出了十分明显的放疗增敏效果。最近几年大量的研究表明钨和铋的一些纳米材料因具有优异的光热吸收转化性能和较强的X射线吸收能力112, 113,可以用于肿瘤放疗或热疗与放协同治疗111, 114。例如WS2纳米片115, 116、WS2量子点112, 117、W18O49纳米线113用于肿瘤热疗和放疗协同治疗,近红外光辅助的热疗可以杀伤表层肿瘤细胞,还可以促进肿瘤区域血液循环,极大地改善肿瘤乏氧环境,有助于提高乏氧细胞的放疗敏感性;同时含有的高原子系数元素W可以与X射线有很好的光电相互作用,促进自由基的生成来损伤DNA,实现了良好的肿瘤治疗效果。同样的,含有高原子系数元素Bi的Bi2O3118, 119、Bi2S3118, 120, 123、Bi2Se3124, 128、Cu3BiS3129, 130也表现出了良好的放疗增敏效果。

    含高原子系数金属元素纳米材料在肿瘤放疗增敏方面具有十分明显的优势19, 21, 22, 84, 131,因此一些研究者试图将几种高原子系数金属元素结合在一起,进一步提高增敏效果。例如上文提到的SiBiGdNP72是将Bi和Gd螯合在有机硅烷中而提高放疗增敏效果。中国科学院高能物理研究所赵宇亮和谷战军课题组132制备了一种尺寸超小(~3.5 nm)、可肾代谢的多钨酸钆纳米团簇GdW10O36,该纳米团簇具有由两个W5O18八面体帽夹Gd而成的三明治结构(图 3),同时含有W和Gd两种高原子系数元素,因而具有良好的放疗增敏的效果,并且还表现出了MRI和CT成像造影的能力,为肿瘤诊疗一体化提供了新思路。除此之外,镧系离子掺杂的上转换纳米颗粒通常含有多种高原子系数金属元素133-135,在高能射线的作用下同样具有增敏放疗的性能。

    图 3 牛血清蛋白(BSA)修饰的超小多钨酸钆纳米团簇GdW10O36用于肿瘤放疗132 Fig. 3 Bovine serum albumin (BSA) coated gadolinium polytungstate nanoclusters (GdW10O36)for tumor radiation therapy132. (a) The synthesis process of GdW10@BSA; (b) The hydrodynamic diameter of the as-made GdW10-BSA nanoclusters; (c) UV-Vis absorption spectrum of GdW10 nanoclusters solution before and after the reduction. Inset: the corresponding digital images of before and after the reduction; (d) cell viability assays on Hela cells incubated with reduced GdW10@BSA/NS solution after 808 nm laser; (e) The relative tumor volume curves of different group mice after different treatments.

    4.3 铁氧体类纳米材料

    另一类常见的放疗增敏剂是铁氧体类纳米材料,它可以催化具有杀伤作用的自由基的生成而起到放疗增敏的效果。

    研究表明,Fe3O4具有放疗剂量增强效果,尤其是超顺磁性Fe3O4纳米颗粒(SPIONS),同时还可以用于MRI成像,标记上放射性核素还可以作为MRI/PET/SPECT多模式成像对比剂,使其在影像指导的肿瘤放疗中展示出良好的应用前景136-139。例如,1 mg·mL−1的氨基葡聚糖修饰的Fe3O4在6 MeV的X射线照射下,对人前列腺癌细胞的辐射剂量增强因子为1.2140;1 mg Fe/mL的葡聚糖修饰的Fe3O4在剂量为4 Gy的10 MV高能射线照射下对小鼠乳腺癌细胞的杀伤效果增加了50%141。表皮生长因子受体特异性抗体(C225)修饰的Fe3O4/Ag可以抑制人鼻咽癌细胞的增殖,且与剂量有关,在X射线的照射下,Fe3O4/Ag/C225可以增加癌细胞对辐射的敏感性142

    关于增敏机制方面,Fe3O4和Fe2O3可以通过芬顿反应(Fenton’s reaction)和哈伯-韦斯反应(Haber-Weiss reaction)催化ROS的生成136, 143-147,高反应活性的ROS可以杀伤肿瘤,从而对肿瘤细胞起到放疗增敏的作用。Klein等148对比了柠檬酸、苹果酸修饰的和无修饰的混合相超顺磁性(γ-Fe2O3)1-x(Fe3O4)x对人乳腺癌细胞、人结肠癌细胞和小鼠成纤维细胞的放疗增敏效果,发现修饰组的0.1 mg Fe/mL氧化铁纳米颗粒在1 Gy剂量的X射线照射下,可以通过芬顿反应或哈伯-韦斯反应较大地增加细胞内ROS含量,而有无X射线照射对未修饰组ROS的产生影响不大。另外使用较大剂量的3 Gy X射线照射对ROS的增加不明显,表明超顺磁性氧化铁可以作为低剂量X射线放疗增敏剂。为了提高Fe3O4的靶向性,Hauser等146将细胞穿膜肽(TAT)接在葡聚糖包覆的Fe3O4上,促进纳米颗粒溶酶体逃逸和ROS的生成,造成线粒体结构和功能受损,从而显著提高了放疗效果。因此,Fe3O4能够增敏放疗的机制可能为:高能辐射可以促进线粒体电子传递过程中的电子泄漏,增加线粒体中超氧化物阴离子的生成,超氧化物阴离子通过超氧化物歧化酶转化为过氧化氢;氧化铁纳米粒子可以通过芬顿反应或哈伯-韦斯反应催化过氧化氢为高反应活性的羟基自由基起到杀伤作用146

    芬顿反应:

    Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + ∙OH + OH

    Fe3+ + H2O2 → Fe2+ + ∙OOH + H+

    哈伯-韦斯反应:

    Fe3+ + ∙O2 → Fe2+ + O2

    Fe2+ + H2O2→ Fe3+ + OH + ∙OH

    尖晶石结构的铁氧体的组成通常表示为(M2+)[Fe3+2]O4,其中M2+代表Fe2+,Zn2+,Co2+,Mn2+,Ni2+。ZnFe2O4、MnFe2O4、CoFe2O4纳米颗粒具有低毒的特点,已经被广泛用于医学应用的研究中149,例如高温热疗150-152、核磁共振成像153-158、药物输运150, 159等。ZnFe2O4在肿瘤放射治疗中的也得到了一定程度的研究。Hidayatullah等160利用煅烧沉淀法合成了84-107 nm的ZnFe2O4颗粒,与大肠杆菌体外共培养,实验表明,当加速器光子能量为6 MV、剂量为2 Gy,ZnFe2O4表现出了吸收剂量增加0.5-1.0 cGy/g的能力;与不含ZnFe2O4的对照组相比,1 g∙L−1的ZnFe2O4纳米颗粒的存在可以使得放疗效果提高6.3%。因此,ZnFe2O4纳米颗粒具有作为放疗增敏剂的潜力。Meidanchi等161利用水热法合成了易分离的超顺磁性ZnFe2O4纳米颗粒,并证实了在无γ射线照射下质量浓度高达100 μg∙mL−1时也无明显的肿瘤杀伤效果,但在2 Gy剂量的γ射线照射下24 h后可以使53%的放疗耐受型细胞失活(失活比例是单独γ射线照射组的17倍),原因是γ射线与ZnFe2O4纳米颗粒相互作用产生光电效应,导致放疗耐受型细胞媒介中较高水平的电子释放。目前这些工作仍处于细胞层面的初步探索,铁氧体的活体肿瘤杀伤效果和放疗增敏机制仍然有待进一步研究和阐明。

    4.4 半导体纳米材料

    半导体量子点具有量子尺寸效应、表面效应和量子限域效应等独特的性质,在生物医学领域(特别是生物成像)得到了重视。目前,将半导体量子点用于肿瘤治疗的光敏剂和放疗增敏剂的工作已有不少162-164。半导体纳米材料的放疗增敏机制如图 4所示162, 165,当照射光子能级范围在1-5 eV时,半导体纳米材料吸收光子能量后可产生电子-空穴对或通过能量转移将三线态氧3O2转变为单线态氧1O2,产生电子-空穴对(e-h+)并参与氧化还原反应,导带中的e与O2反应生成∙O2,价带中的h+与H2O反应产生∙OH,表现出光催化的特性;放射催化机理与光催化类似,不同之处主要是高能光子可将电子击出纳米材料,当keV和MeV能量级的高能光子(如X射线和γ射线)照射高原子密度和电子密度的半导体纳米材料时,会产生光电效应、康普顿散射或电子对湮没现象,生成空穴和溅射出材料的二次电子,逃逸出的二次电子被纳米材料附近的受体(水,生物分子,氧,氮氧化物)捕获并通过氧化还原反应诱导生物分子产生自由基、超氧化物、羟基自由基、过氧亚硝酸根阴离子或一氧化氮自由基,可以局部和靶向性地破坏肿瘤细胞,从而具有放疗增敏剂的作用162, 165

    图 4 低能光子和高能光子与半导体量子点相互作用的示意图162, 165 Fig. 4 Schematic diagram of the interaction between low-energy photons or high-energy photons with semiconductor quantum dots162, 165. (a) Situation for a low-energy photon (ultraviolet, visible light, near infrared radiation) hits a quantum dot; (b) Schematic diagram of photocatalysis with nanoparticles; (c) Situation for a high-energy photon (X-rays and gamma rays) hits a quantum dot; (d) Schematic diagram of radiocatalysis with nanoparticles.

    研究表明,一些半导体纳米材料(例如CdSe,TiO2,ZnO)因其在紫外光激发下具有ROS生成的能力而作为光敏剂应用于肿瘤的光动力治疗163, 166, 167。但是紫外光的组织穿透深度受限,所以一些研究工作开始使用X射线作为激发源来激发这些半导体纳米粒子,并探究其是否具有肿瘤放疗增敏的作用。锐钛矿型TiO2(能带隙为3.23 eV)的光催化活性和细胞毒性高于金红石型TiO2(能带隙为3.02 eV)168-170,而且TiO2纳米颗粒的生物效应与其尺寸、晶体结构、表面修饰和化学组成有关171。因此,Nakayama等172利用聚丙烯酸修饰后的锐钛矿型TiO2与H2O2反应合成了PAA-TiOx (50-70 nm)纳米颗粒,在X射线的作用下可以产生羟基自由基,提高DNA的损伤,显著抑制了肿瘤的生长;而对照组未修饰的TiO2产生的羟基自由基很少。Morita等166进一步阐明了增敏机理是PAA-TiO2/H2O2纳米颗粒释放H2O2而具有增敏效果。另外,Mirjolet等173证明了TiO2纳米管可通过降低DNA修复和调控肿瘤细胞G2/M周期阻滞而达到增敏放疗的效果。

    Thirunavukkarasu及其合作者174发现ZnO纳米颗粒(20-30 nm)与小牛胸腺DNA具有较强的粘连效果,在γ辐射诱导下可以产生ROS诱导DNA损伤,认为ZnO纳米颗粒具有作为放疗增敏剂的潜力。为了进一步提高ZnO的放疗增敏效果,Ghaemi等167将高原子系数镧系元素Eu和Gd掺杂到ZnO纳米颗粒中,发现Eu/Gd掺杂的ZnO纳米颗粒在X射线作用下表现出了较高的放疗增敏能力,促进ROS的生成,还可以减少肿瘤周围正常细胞接受到的辐射剂量,从而有效地抑制肿瘤细胞的生长。与稀土元素掺杂半导体ZnO类似,早在2012年Townley等175就发现Gd、Eu、Er共掺杂的TiO2在X射线激发下具有增加ROS生成诱导肿瘤细胞死亡的能力。Zhang等176利用SiO2包覆的LiYF4:Ce3+负载ZnO颗粒,实现了放疗和离子辐射诱导的深部光动力治疗的协同效果。这三个工作中ROS的产生机理可能是:(1)高原子系数金属元素Gd、Eu、Er、Ce可以有效沉积X射线能量产生光电子和俄歇电子与水反应产生ROS;(2)半导体ZnO或TiO2在高能射线激发下产生e和h+,h+氧化能力非常强,可夺取水中的电子,生成高反应活性的羟基自由基。可见,稀土元素掺杂半导体是一种有效增敏放疗的途径。此外,半导体放疗增敏剂ZnO还可以与化疗药物阿霉素(Doxorubicin,DOX)结合实现化疗和放疗协同治疗177, 178

    4.5 非金属纳米材料和药物纳米制剂

    除了含有高原子系数重金属元素的纳米材料可以作为放疗增敏剂,将具备放疗增敏作用的非金属纳米材料或药剂制备成纳米粒子,也具有增敏放疗的功能。例如,纳米钻石(Nanodiamonds)179、C60180、碳纳米管181-183可以通过促进ROS生成、破坏DNA双链、调控细胞周期等途径来削弱肿瘤细胞的辐射抵抗性;硒(Se)纳米颗粒既具有化疗药物的功能184,又能通过激活ROS产生相关的信号通路、裂解DNA、激活caspase-3、线粒体损伤等诱导细胞凋亡的途径来提高X射线的抗肿瘤效果185;PEG化的二茂铁纳米复合体对肿瘤细胞也具有放疗增敏的作用186。目前,许多小分子化合物或化疗药物也具有增敏放疗的效果187,例如儿茶素(Catechin)188、阿霉素、紫杉醇(Paclitaxel)189-191、多烯紫杉醇(Docetaxel,Dtxl)192-195、环巴胺(Cyclopamine,CPA)196、顺铂(Cisplatin)等铂类药物197-200、丝裂霉素C(Mitomycin C,MMC)201、硒代胱氨酸(Selenocystine)202、拓扑替康(Topotecan,TPT)203、喜树碱(Camptothecin,CPT)204、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors,HDACIs)205、姜黄素(Curcumin,Cur)206-208、替拉扎明(Tirapazamine,TPZ)182, 187, 209、依他硝唑(Etanidazole,SR-2508)190, 210、三氧化二砷211、硒的衍生物212、NO135, 213, 214。将这些具有增敏放疗效果的化疗药物与脂质体、蛋白质、高分子聚合物、树枝状大分子聚合物、外泌体等偶联在一起制备成纳米药物可能是今后研究的热点之一85。例如,Menon等215将对前列腺癌细胞具备渗透作用的缩氨酸R11和放疗增敏剂NU7441与聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)偶联为可持续而缓慢释放放疗增敏剂的纳米颗粒((274 ± 80)nm),表现出了对前列腺癌PC3细胞良好的靶向作用和放疗增敏效果。另外,相对较高浓度的NO也可以作为一种有效的乏氧放射增敏剂,Fan等135将NO供体(S-nitrosothiol)修饰在上转换纳米颗粒上,在X射线激发下可控释放NO,抑制了深部乏氧实体瘤的生长。

    5 多功能纳米材料用于肿瘤放疗增敏

    近来,国内外学者对基于纳米粒子的放疗增敏开展了初步探索,取得了很多重要的结论和有意义的成果,有些纳米增敏剂甚至已经处于临床转化阶段,这为多功能纳米诊疗剂用于肿瘤放疗增敏奠定了基础,也指明了希望和潜力。

    更重要的是纳米药物具有良好的光热、磁学、电学等性能,具有多功能集成性,可以实现成像指导的诊疗一体化以及实现多种模式协同治疗27,从而实现最大限度的提高肿瘤治疗效果。

    5.1 影像指导的放疗增敏

    一些纳米材料具有良好的光学、电学、热学、磁学、放射学等特性,可以在X射线、磁场、超声、可见-近红外光、放射性核素等刺激响应下呈现出与组织不一样的影像学现象,用于肿瘤诊断和治疗、纳米材料体内过程示踪等,实现肿瘤的精准诊疗一体化102, 216。一方面,具有放疗增敏特性的高原子序数纳米材料一般也具有良好的CT或MRI造影能力,可以利用它们的成像优势来示踪纳米材料的在体内的靶向输运、分布、富集和代谢过程,优化放疗增敏的效果;另一方面,一些纳米放疗增敏剂具有良好的光学性能或光热吸收能力,还可以作为光学成像或光声成像(Photoacoustic tomography,PAT)造影剂。具有光学/CT/MRI/PAT等成像能力和放疗增敏特性的纳米放疗增敏剂种类非常多,例如金217、MoS2218、Bi111、Bi2S3123、Bi2Se3126, 128、Cu3BiS3129, 130、TaOx105、WS2112、W18O49113以及上转换纳米材料134, 201, 219

    5.2 协同放疗增敏

    目前,恶性肿瘤的治疗还是以手术、放疗和化疗为主要治疗手段,然而,要想彻底消灭肿瘤的原发病灶和转移灶,保证患者治疗后生存质量,实现肿瘤彻底治愈的效果,单一治疗往往难以达到。因此需要整合各种治疗手段的特点和优势,实施肿瘤的协同治疗。目前,基于多功能纳米材料的肿瘤协同增敏放疗的类型主要有热疗增敏放疗、化疗增敏放疗、光动力治疗增敏放疗、基因治疗增敏放疗和多模式协同增敏放疗。

    5.2.1 热疗增敏放疗

    热疗过程中产生的高温(Hyperthermia)可以直接杀伤肿瘤细胞,也可作为放射治疗的增敏剂220。热可以诱导DNA双链断裂,导致蛋白质聚集,抑制离子辐射诱导的DNA损伤的修复。近红外光具有组织穿透深、组织中的水或血红蛋白吸收少等优势,常被用作肿瘤光热治疗的光源。因此,具有较高的近红外光热转化效率和强的X射线衰减能力的Au、WS2、Bi2S3、Bi2Se3、CuS、Cu3BiS3等纳米材料,有望成为光热剂和放疗增敏剂,实现光热和放疗的协同治疗。热疗增敏放疗的机理是:热疗可以提高肿瘤局部组织温度,软化血管并促进肿瘤微环境的血液循环和氧输运,提高了乏氧肿瘤细胞对放射线的敏感性,并抑制肿瘤细胞的放疗损伤修复,实现热疗辅助增敏放疗的热-放协同治疗112, 134, 221

    Yong等112发现PEG修饰的WS2量子点在808 nm近红外光和X射线照射下产生大量的热和辐射剂量增强效果,将WS2-PEG注射到小鼠瘤内后,808 nm近红外光和X射线照射组的肿瘤得到了明显的控制(图 5)。Cheng等116制备了Gd掺杂的WS2:Gd-PEG,高原子系数元素W和Gd具有很强的X射线衰减能力,在外部X射线的照射下,可以通过物理增敏的途径产生大量的光电子和俄歇电子,促进ROS的生成。另外,他们还将放射性同位素188Re标记在WS2纳米片上实现内照射放疗115,有利于减轻对正常组织的副作用。Wang等121将光热转化效率高的MoS2和X射线衰减能力强的Bi2S3复合在一起形成MoS2/Bi2S3-PEG,显著抑制了4T1乳腺癌小鼠的肿瘤生长。由于近红外二区(NIR-Ⅱ)发射波长(1000-1700 nm)更长,穿透深度更深、空间分辨率更高,可显著降低在穿透生物组织时的光散射现象以及自荧光效应的影响,已经在肿瘤热疗中得到了重视。例如,Cu3BiS3纳米棒129和Cu3BiS3纳米晶颗粒130具有较强的近红外第二窗口光热吸收转化和X射线衰减能力,并且Cu3BiS3表面的+1价铜离子能够催化类芬顿反应和哈伯-韦斯反应的发生,可以持续不断的产生高氧化活性的羟基自由基,在1064 nm激光器和X射线的作用下实现热疗增敏放疗的肿瘤抑制效果。

    图 5 WS2量子点用于肿瘤热疗和放疗协同治疗112, 121 Fig. 5 WS2-based radiation/photothermal synergistic therapy112, 121. (a) Synthetic process diagram of WS2 quantum dots; (b) Representative fluorescence images of DNA fragmentation and nuclear condensation induced by WS2 QDs; (c) Corresponding normalized number of γ-H2AX after WS2 quantum dots and/or 808 nm laser lamp and/or X-ray irradiation; (d) Average weight of tumors collected from each group of tumor-bearing mice after PTT and RT; (e) Photos of tumors collected from each group of the BEL-7402 tumor-bearing mice after various treatments; (f) Schematic illustration of the mechanism of WS2-based PTT/RT combined therapy.

    5.2.2 化疗增敏放疗

    化疗与放疗的联合具有重要的临床应用前景和意义。化疗药物一般为小分子化合物,有些化疗药物不仅可以用于化疗,还具有增敏放疗的效果,例如紫杉醇189、多烯紫杉醇192, 193、丝裂霉素C201、喜树碱204、姜黄素206-208、替拉扎明182, 209。化疗药物具有全身扩散性,能杀死转移的癌细胞,有些药物能特异性针对放射抵抗性的乏氧肿瘤细胞;但有些肿瘤对化疗药物不灵敏,而且单一化疗的副作用大。因此,将种类繁多的化疗药物与多功能纳米放疗增敏剂相结合以实现化疗和放疗的协同是杀伤肿瘤细胞的一种可行的途径。从材料构筑的角度来看具体方法有:1)用纳米载体负载具有放疗增敏能力的化疗药物实现化疗和放疗协同,例如Werner等189发现紫杉醇纳米粒子(Genexol-PM)对H460细胞系和A549细胞系的放射增敏比(Sensitivity enhancement ratio,SER)分别达到了1.12和1.23,高于普通紫杉醇(Taxol),表现出了更好的放疗增敏效果,Shi等193利用PLGA负载多烯紫杉醇并修饰上聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS),发现这一纳米复合多烯紫杉醇结构对放疗抗拒性肿瘤细胞A549和CNE-1的放疗增敏效果明显强于单一的多烯紫杉醇,其增敏机制为纳米复合多烯紫杉醇有效地调控细胞停留在G2/M期、促进细胞凋亡,而且TPGS也可以提高细胞的摄取、抑制多重耐药性;2)用纳米载体同时负载纳米放疗增敏剂和普通化疗药物实现化疗和放疗协同,一些高分子聚合物、嵌段共聚物、脂质体、有机硅烷、水凝胶和介孔或易修饰的纳米材料常作为化疗药物和放疗增敏剂的载体,例如聚多巴胺负载放射性核素131Ⅰ和化疗药物DOX222、嵌段共聚物负载多烯紫杉醇223、有机硅烷负载顺铂前药199、介孔二氧化硅负载丝裂霉素C201或拓扑替康203或硒代胱氨酸202、碳纳米管负载儿茶素188,利用这种方法有利于提高纳米材料的生物相容性和对肿瘤细胞的靶向性、克服化疗药物的多重耐药性,进一步促进化疗和放疗协同治疗效果;3)将纳米放疗增敏剂和具有放疗增敏能力的化疗药物结合实现化疗和放疗协同,例如,Chang等38发现精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)和肾上腺皮质多肽(ACPP)修饰的Au@Se-R/A纳米复合物可以用于肿瘤化疗和放疗协同治疗(图 6),Song等105利用中空TaOx作为放疗增敏剂并负载化疗药物SN-38诱导细胞处于放射敏感的周期,Liu等133利用上转换纳米颗粒作为放疗增敏剂并负载化疗药物替拉扎明,有效的抑制了乏氧肿瘤细胞的生长,还有介孔Ta2O5224、ZnO177等具有放疗增敏功能的纳米材料也可以负载化疗药物DOX实现化疗和放疗的协同;4)新型无机纳米材料自身实现化疗与放疗的协同,例如上文所述的Se纳米颗粒185,另外Bao等225发现半胱胺修饰的FePt具有化疗药物和放疗增敏剂的双重特性,Pt离子可与DNA作用而发挥化疗药物的效果,同时高原子系数元素Pt具有较强的X射线衰减能力可以作为放疗增敏剂,促进ROS生成,实现化疗与放疗的协同。

    图 6 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)和肾上腺皮质多肽(ACPP)修饰的Au@Se-R/A纳米复合物用于肿瘤化疗和放疗协同治疗38 Fig. 6 RGD and ACPP functionalized Au@Se-R/A nanocomposites for cancer radiochemotherapy38. (a) Schematic illustrating of the Au@Se-R/A nanocomposites; (b) Overproduction of superoxide in A375 cells treated with Au@Se-R/A nanocomposites with and without X-ray; (c) Tumor volume index for different treatment in 21 days; (d) Signaling pathways triggered by Au@Se-R/A NCs and X-ray.

    5.2.3 光动力治疗增敏放疗

    光动力治疗和放疗过程中都会产生杀伤性的自由基而起到肿瘤抑制的作用,另外,光动力治疗过程中使用的大多数光敏剂(例如临床使用的卟啉类衍生物226)吸收波长小于650 nm 227,该波长范围的光穿透深度有限且易被组织中的生物分子吸收。因此,将光动力治疗和放疗进行联合可能是一种比较好的可以减轻辐射剂量、提高放疗效果同时促进深部光动力治疗的策略。

    一些研究工作直接将纳米放疗增敏剂和光敏剂复合,达到光动力和放疗的协同目的。例如Yu等207将光敏剂分子Ce6和放疗增敏剂姜黄素联接到PDA-PEG载体上,在波长为660 nm的激光器和X射线的照射下,实现了光动力和放疗的协同治疗;Liu等89将Hf4+络合到光敏剂分子TCPP上形成金属有机骨架纳米材料Hf-TCPP(图 7a),高原子系数元素Hf具有很强的X射线衰减能力,从而实现光动力和放疗的协同。但是,这种直接将放疗增敏剂和光敏剂复合在一起并使用两个独立能量源激发的方法并不理想:1)激发光敏剂所用的光源穿透深度受限且易被组织中的生物分子散射或吸收;2)一些有机的光敏剂分子在离子辐射作用下可能会发生裂解破坏而失去光动力效果176

    图 7 基于(a)双激发能量源89和(b)单激发能量源176的光动力治疗示意图 Fig. 7 Schematic diagram of photodynamic therapy based on (a) dual excitation energy source89 and (b) single excitation energy source176. (a) The schematic illustration of the synthesis of Hf-TCPP nanoscale metal organic frameworks and the processes of light-triggered singlet oxygen generation by TCPP for photodynamic therapy, as well as X-ray absorbance by Hf for enhanced radiation therapy89; (b) Schematic illustration of the synthetic route to monodisperse Ce-doped LiYF4@SiO2@ZnO structure and the mechanism of ionizing radiation-induced photodynamic therapy. The electron-hole (e-h+) pair is formed after exposure to ionizing radiation176.

    离子辐射诱导的自发光光动力疗法(Self-lighting Photodynamic Therapy,SLPDT)为解决这一问题提供了新的思路。将在离子辐射作用下具有特定发光性质的纳米粒子228和光敏剂结合起来并激发光敏剂产生单线态氧与ROS,与离子辐射一起杀死肿瘤细胞,实现离子辐射诱导的光动力治疗和放疗联合的效果。这种在离子辐射作用下具有特定发光性质的纳米粒子通常由闪烁体(Scintillator)和长余辉纳米材料组成,可以捕获入射光子并通过荧光能量共振转移过程(F rster resonance energy transfer,FRET)或电子传输过程发射出与光敏剂的吸收波长相匹配的光,然后激发光敏剂分子,受激的光敏剂分子产生可引起局部损伤和免疫反应的活性氧229。这一方法的优点包括:1)只需要一个能量源激发(例如X射线);2)纳米颗粒的闪烁可能会引起附加光敏效应229;3)与传统放射治疗相比,由于光敏剂的额外作用,可以降低辐射剂量,减少传统放疗副作用;4)与传统光动力治疗相比,可以克服外部光源穿透深度不够、诱发光动力效应差的缺点,靶向更深层的肿瘤细胞;5)辐射诱导发光纳米粒子的发射光谱、量子产率易于通过调控尺寸、形貌和掺杂来实现;6)纳米粒子表面可进行各种功能化修饰,负载各种光敏剂或靶向分子;7)可以实现光动力治疗和放疗的协同,促进肿瘤杀伤作用。辐射诱导发光纳米粒子应易于与光敏剂结合,且其离子辐射诱导的发射光谱与光敏剂的吸收光谱必须有重叠或匹配,还必须有持续时间长且强度足够的发光227。辐射诱导发光主要类型有稀土元素掺杂的卤化物纳米颗粒(例如LaF3:Ce3+,LaF3:Tb3+,LuF3:Ce3+,CaF2:Mn2+,CaF2:Eu2+,BaFBr:Eu2+,BaFBr:Mn2+,LiYF4:Ce3+)176, 230-236、半导体纳米颗粒(例如ZnO,ZnS和TiO2)232, 233, 237、卤化物与半导体结合(例如LiYF4:Ce3+@SiO2@ZnO176)以及其他类型(例如CaPO4:Mn2+,SrAl2O4:Eu2+,Cu-Cy)233-235, 238。例如Xie小组234, 235发现闪烁体SrAl2O4:Eu2+在X射线激发下的发射波长与光敏剂MC540的吸收波长相匹配,产生大量的单线态氧,实现了离子辐射诱导的光动力肿瘤治疗效果。研究表明,一些光敏剂也可以作为放疗增敏剂,例如光卟啉(Photofrin)用于放疗增敏显著增加了肿瘤细胞的凋亡232。但是,由于一些有机的光敏剂分子在离子辐射作用下可能会发生裂解破坏而失去光动力效果,所以这些方法仍有待改进。Zhang等176利用纳米闪烁体LiYF4:Ce3+(图 7b)通过能量下转换过程激发半导体ZnO产生电子-空穴对e-h+,空穴与水反应产生羟基自由基(类似于Ⅰ型光动力过程),实现了离子辐射诱导的深部光动力肿瘤治疗效果。

    5.2.4 基因治疗增敏放疗

    近年来,基因治疗联合放射治疗已成为恶性肿瘤治疗的一个新方法。基因治疗可以通过调控细胞处于放射敏感的周期、抑制放疗诱导损伤的DNA修复、抑制肿瘤血管生成、对正常细胞进行辐射防护等途径来提高肿瘤细胞辐射敏感性,增强放疗效果。具有良好基因载体性能和放疗增敏特性的多功能纳米材料是基因治疗协同增敏放疗的优选平台,但迄今为止相关的研究工作仍然不多。目前,已发现的用于肿瘤纳米放疗增敏的基因主要有人体抑癌基因(p53)、人类腺病毒5型基因(E1A)、生存素(survivin)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)等。例如Gaca等239将膜热休克蛋白特异性抗体cmHsp70.1负载到人血清白蛋白纳米球上,增加了肿瘤细胞的摄取,在辐射诱导下复合纳米颗粒可增强caspase 3/7活性、降低肿瘤细胞克隆存活率。Liu及其合作者240利用PLGA负载上表皮生长因子受体反义寡核苷酸后与头颈鳞状细胞癌细胞系SCCVⅡ转染,在放疗干预后,发现EGFR蛋白的表达明显受到抑制,肿瘤细胞发生G1期阻滞,细胞凋亡率增加,表明上表皮生长因子受体反义寡核苷酸具有放疗增敏效应。为了探究人类腺病毒5型E1A基因对人宫颈癌细胞的放疗增敏效果,Shen等241将其负载到葡聚糖修饰的超顺磁性Fe3O4纳米颗粒上,在辐射诱导下p53抑癌基因在植有人宫颈癌细胞的小鼠中的表达显著增加,但HER-2/Neu原癌基因的表达受到抑制,表明E1A基因可以增强宫颈癌放疗敏感性。

    5.2.5 多模式协同增敏放疗

    除了上面提到的一些协同增敏放疗策略,具有多功能集成优势的纳米材料,还可以实现多模式协同增敏放疗。例如,Qiu等113发现聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰的W18O49纳米线在近红外光照射下可以产生热和单线态氧,在X射线照射下具有辐射剂量增强的效果,从而实现了光热治疗和光动力治疗辅助的放疗协同杀伤肿瘤的效果,并且9个月内未发现小鼠肿瘤复发。Fan等219利用介孔二氧化硅包覆的Gd掺杂上转换纳米颗粒负载多烯紫杉醇和血卟啉构筑了一个多模式协同放疗增敏的多功能纳米平台。由于光敏剂血卟啉和化疗药物多烯紫杉醇都具有放疗增敏的功能,同时上转换纳米颗粒中含有的高原子系数元素Yb、Er、Tm和Gd也具有衰减X射线能量的作用,因此该复合纳米材料可以实现了MRI和上转换荧光(UCL)双模式影像指导的化疗、光动力治疗和放疗三模式协同治疗。

    总之,纳米材料具有优异的多功能集成优势,在肿瘤协同治疗方面展现出了巨大的潜力。基于多功能纳米材料的肿瘤协同增敏放疗已经引起了研究者们的兴趣,无论是纳米放疗增敏剂的构筑与设计,还是纳米材料放疗增敏的机制和途径,都得到了广泛而深入的研究和探索,并取得了一些成果(表 2列举了一些实例),这为提高肿瘤治疗效果提供了新方向。

    表 2 多功能纳米材料用于肿瘤放疗综合治疗的一些实例 Table 2 The list of representative multifunctional nanomaterials used for combination radiation therapy.

    5.3 纳米放疗增敏剂的临床转化

    近20年来,纳米材料在生物医学领域的应用得到了广泛而深入的发展,一些纳米材料已经进入临床转化阶段了,例如脂质体、高分子聚合物、树枝状大分子聚合物、外泌体、金纳米颗粒、SiO2纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒85, 86, 216, 251-256。目前,作为具有良好医学发展应用前景的纳米放疗增敏剂也取得了一些突破,例如已经进入临床前或临床实验的纳米放疗增敏剂有NBTXR3和AGuIX,其有效增敏成分和主治疾病列于表 3。法国Nanobiotix公司开发的NBTXR3的有效增敏成分为HfO2,适应症比较广,已经进入临床研究阶段,主要用于软组织肉瘤、头颈部肿瘤、前列腺癌、直肠癌、肝癌、口腔和咽喉癌,其潜在的适应症还包括食管癌、恶性胶质瘤和子宫颈癌;法国NH TherAguix公司开发的AGuIX也已进入脑转移瘤的临床实验,其潜在的适应症还包括子宫颈癌恶性胶质瘤、肺癌、头颈部肿瘤;由此可见NBTXR3和AGuIX具有十分巨大的开发和应用前景。

    表 3 中文纳米放疗增敏剂的临床转化实例标题 Table 3 Clinical translation of some nanoradiosensitizers.

    6 纳米材料放疗增敏的途径和影响因素
    6.1 纳米材料实现放疗增敏的途径

    综上所述,肿瘤放疗增敏主要通过物理增敏和药物增敏两个途径。在物理增敏中,主要利用含有高原子序数金属元素(例如金、钆、铪、钽、钨、铋)的材料所具有的强X射线吸收能力来提高射线吸收截面、沉积高能射线能量,促进自由基生成,直接增强DNA损伤,从而提高放疗效果。而在药物增敏中,主要利用化疗药物、基因药物等各类药物来调控细胞通路、细胞周期、抑制DNA修复能力、抑制肿瘤血管生成、改善肿瘤乏氧微环境,间接促进肿瘤细胞凋亡,或者选择性杀伤乏氧肿瘤细胞,提高细胞放疗敏感性从而改善治疗效果。

    总体来看,多功能纳米材料提高肿瘤放疗敏感性的途径主要有以下几种(图 8):1)含高原子系数金属元素的纳米材料可直接通过物理增敏途径促进自由基生成实现放疗增敏;2)铁氧体类纳米材料通过芬顿反应或哈伯-韦斯反应催化H2O2产生自由基实现放疗增敏;3)半导体纳米材料通过光催化或放射催化产生电子和空穴参与氧化还原反应促进自由基生成实现放疗增敏;4)纳米材料还可以负载H2O2酶、氧载体等改善肿瘤乏氧微环境实现放疗增敏;5)纳米材料负载细胞周期抑制剂、DNA修复抑制剂、GSH抑制剂、NO供体、肿瘤血管生成抑制剂等功能基团实现放疗增敏;6)纳米放疗增敏剂与光热剂、化疗药物、光敏剂、基因等结合通过综合治疗实现放疗增敏。

    图 8 多功能纳米放疗增敏剂的主要种类和增敏途径 Fig. 8 Main types and sensitization pathways of multifunctional nanoradiosensitizers.

    6.2 影响纳米材料放疗增敏的主要因素

    尽管多功能纳米材料用于肿瘤放疗增敏已经取得了一些成果,但仍然存在很多问题。影响放疗增敏效果的因素有很多,从以前的研究工作来看,主要包括以下几种:

    1) 放射线能量强度、剂量。不同种类的放射线能量不同,对细胞的杀伤效果有所差异,例如Ngwa等258研究表明纳米金对X射线的增敏作用优于γ射线;一般使用较多的射线为X射线259。射线的照射剂量对放疗效果的影响较大,提高放疗剂量可以有效的控制局部肿瘤,但会对健康组织造成严重的副作用;剂量太小不仅不能有效杀死绝大部分癌细胞,反而会增加残余癌细胞的辐射抵抗性,甚至诱发癌细胞的疯狂增殖和转移,因此择优选择合适的射线种类和照射剂量对实现最优疗效都是十分必要的。

    2) 增敏剂组成和结构。材料的组成和结构决定其功能,不同的增敏剂其增敏效果不一样。例如Hossain等110发现当纳米粒径、浓度及作用部位相同时,与纳米金、铂相比,纳米铋具有更强的增敏效果。由于锐钛矿型TiO2晶格中含有较多的缺陷和位错,可以产生更多的氧空位来捕获电子,使得电子和空穴更容易分离,导致其细胞毒性高于金红石型TiO2168-170

    3) 增敏剂尺寸和形貌。一方面,尺寸是一个很重要的决定纳米材料在血液中循环时间的因素。小的纳米颗粒可以很快地被肾代谢排出体外,大的纳米颗粒易在体内富集而难以被清除。而且,纳米材料的毒性与其尺寸也有关系,在体内停留较长时间很可能会产生一些意想不到的生物效应,作为体内外来物质难免会产生毒副作用。金纳米颗粒的尺寸会影响细胞的摄取。而且尺寸不同其增敏效果也可能有差别。例如,与14和74 nm的金纳米颗粒相比,在220 kVp射线激发下50 nm的金纳米颗粒具有较高的放疗增敏比(1.43),而14 nm和74 nm的增敏比分别为1.20和1.26 41。另一方面,不同形貌的同种放疗增敏剂的增敏效果也会有所差异。例如Ma等48制备了三种尺寸均为50 nm的颗粒状(GNP)、棒状(GNRs)、星状(GNSs)纳米金,并在表面修饰上PEG分子,发现三种形貌纳米金的细胞摄取量的顺序为GNP > GNSs > GNRs,相应的增敏比分别为1.62,1.37和1.21,表明Au基纳米材料的形状对肿瘤细胞放射治疗效果有所影响。

    4) 增敏剂剂量。浓度对放疗剂量增强的影响比尺寸影响更显著260。增加金纳米颗粒的浓度会导致细胞数量的减少,因为浓度更高意味着更多的金原子与X射线相互作用,可以沉积更多的X射线能量。但是,高浓度的纳米材料会增加细胞毒性的风险。所以需要在辐射剂量增强效果和毒性许可浓度之间权衡。

    5) 增敏剂表面修饰和功能化。不同的功能化基团(例如PEG,羧基,氨基,硫醇,药物,DNA,脂类,糖类,抗体,多肽,有机小分子)修饰在纳米颗粒的表面,使其具有各种各样的特性9。无修饰的纳米增敏剂虽然可以增强放射线对肿瘤细胞的杀伤效果,但是容易被生物组织清除而排出体外;而经过表面修饰后其生物相容性、细胞摄取、靶向能力、蓄积量、表面电荷、生物半排期、毒性等都会有所改善,从而更好的发挥放疗增敏功效。例如,金纳米颗粒表面修饰上GSH261或PEG46后有助于逃避网状内皮系统的吸收;氨基葡聚糖修饰的Fe3O4比未修饰的Fe3O4更容易被人前列腺癌细胞吸收140;在X射线诱导下,氨基化的(NH2-SiNP)比氧化硅纳米颗粒(SiNP)在细胞中产生的ROS更多,这是因为氨基功能化可以使氧化硅纳米颗粒在水性环境中具有阳性的表面电荷262

    6) 肿瘤细胞类型。大量研究表明,放疗增敏具有细胞选择性,不同类型的细胞对同一种纳米材料的细胞毒性有所差异。例如葡萄糖修饰的金纳米颗粒不能增强人二倍体成纤维细胞的放射敏感性,但可以提高人前列腺癌细胞的放射敏感性40。这可能与不同的细胞对同一种纳米材料的吸收水平不同有关,也有可能与细胞所处的分裂周期有关。有些癌细胞增殖旺盛,DNA复制活动迅速,导致S期和G0期细胞表现出放射抵抗性;而分裂不旺盛的细胞,其细胞周期大多数处于M期和G2后期,对放射最敏感。

    7 总结与展望

    纳米材料用于肿瘤放疗增敏是一个新兴的交叉领域,需要结合放射物理、放射化学、放射生物学、肿瘤放射学、纳米材料学、生物化学、医药等多学科来进行探讨。尽管近十年来纳米粒子作为放疗增敏剂的研究已经取得了一些非常重要的进展和成就,例如以Gd为主体元素的AGuIX和以HfO2为主体成分的NBTXR3已经进入了临床实验阶段,但是纳米增敏剂的研究仍处于起步阶段,既充满希望又有很多问题亟待解决。

    从材料的设计与构筑角度来看,根据构效关系,纳米药物因为其尺寸的原因决定了它的一些物理化学性质与分子药物有所差异,进入体内后相应的生物效应和毒理学特性也就不一样。医用纳米材料自身的种类、组成、尺寸、合成方法、功能化修饰、生物安全性等等都将会影响其放疗增敏效果。医用纳米材料的特殊性决定了其生物效应和安全性应当放在首要位置,如何改善纳米放疗增敏剂的生物安全性是亟待解决的关键问题。目前研究较多的纳米增敏剂主要为贵金属和含高原子序数金属元素的纳米粒子,但这些材料也存在明显的不足,例如不能生物降解,长期蓄积在体内,造成生物安全性的担忧,也限制其在多次放疗中的使用。理想的纳米放疗增敏剂应具有可生物降解的组分、可肾代谢的尺寸、合适的半存留期、较小的健康组织毒副作用、良好的放疗增敏效果,尤其是既能实现肿瘤组织放疗增敏又能降低正常组织的毒副作用。另外,应充分利用纳米粒子的多功能性,拓展放疗与影像学、化疗、热疗、基因治疗等的有机结合,克服单一治疗模式的局限性,进一步提高放疗敏感性和疗效,实现肿瘤的综合治疗。

    从放疗增敏的机制方面来看,纳米粒子增敏放疗的机制尚未完全清晰,这限制了纳米增敏剂的进一步发展。目前纳米放疗增敏剂主要为贵金属和含高原子序数金属元素的纳米粒子,利用高原子序数金属元素与高能射线相互作用产生的物理效应直接或间接促进自由基生成,破坏DNA而实现增敏,这属于物理增敏作用。另外一些常见的纳米放疗增敏剂,例如半导体量子点通过空穴-电子对的形成与H2O和O2反应促进自由基的生成而实现放疗增敏;超顺磁性氧化铁通过芬顿反应与H2O2反应促进自由基的生成而实现放疗增敏。但是自由基生成量与放射线能量和剂量、增敏剂尺寸和剂量等因素的关系还不明确。还有一些纳米材料自身或作为载体负载功能化基团可以通过调控细胞周期停留在对放疗敏感的G2/M期、抑制DNA的修复、改善肿瘤区域氧含量解决乏氧细胞的放射抗拒性等途径而达到了增敏的效果。生物体是一个复杂体统,影响肿瘤放疗敏感性和纳米材料增敏放疗的物理、化学和生物途径非常多。随着现代肿瘤分子生物学的发展,对纳米材料放疗增敏的研究和认识应从组织和细胞水平深入到分子生物学和基因水平,进而提出一种更本质的、普适性的放疗增敏解释机理。因此,应该加强对纳米材料放疗增敏机制的研究。这不仅可以明确纳米材料的放疗增敏机制,为其在生物领域应用提供依据;同时也有助于进一步理解纳米材料、高能射线与生物组织之间的相互作用,进而为改进材料的结构和性能、拓展应用范围、发现新的应用领域、降低毒副作用等具有指导意义。

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